2023年11月1日，意大利圣拉斐爾特里松基因療法研究院 (San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy in Italy) Renato Ostuni教授課題組在國際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表題為“IL-1β+macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer”的研究論文。
胰腺導管腺癌(PDAC)是一種致命的疾病，在治療上有很高的耐藥性。腫瘤相關巨噬細胞(TAM)在PDAC中起關鍵作用，但其多樣性阻止了治療性。文章指出，可以通過阻斷PGE2或IL-1β+活性進行TAM重編程，抵消腫瘤內(nèi)外的炎癥，從而控制PDAC進展。在胰腺癌的病程早期，一部分TAMs會在前列腺素E2（PGE2）和腫瘤壞死因子（TNF）的共同作用下變成促癌幫兇，它們的特征就是表達白介素-1β（IL-1β+TAMs）。這些IL-1β+TAMs會與附近的胰腺癌細胞發(fā)生相互作用，使癌細胞發(fā)生炎性重編程，加劇胰腺癌內(nèi)外的促癌性炎癥，從而與癌癥進展和患者預后不佳有關；而抑制PGE2-IL-1β調(diào)節(jié)軸在體外實驗中體現(xiàn)了抑癌作用，有望成為胰腺癌治療新策略。
借助RNA測序技術，研究者們首先對胰腺癌樣本中“成分復雜”的TAMs作了細分，明確不同TAMs亞群可能涉及的生理和病理進程，而IL-1β+TAMs就被認定與炎癥應答、白細胞募集和腫瘤新生血管形成有關，且與胰腺癌患者生存期較短有關。
在小鼠胰腺癌模型中，研究者們也找到了IL-1β+TAMs，它們主要來源于外周血中循環(huán)的單核細胞，在浸潤到腫瘤微環(huán)境后才進一步改變，且表面有CD80、CD86等炎癥相關標志物和PD-L1表達，初步提示它們參與了炎癥和免疫抑制過程。
而使單核細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镮L-1β+TAMs的就是PGE2和TNF：單獨用TNF或IL-1β直接處理骨髓來源巨噬細胞，作用并不明顯，但同時注射PGE2和TNF就會把巨噬細胞質(zhì)變，讓它們淪為IL-1β+TAMs這種癌癥幫兇；以COX2抑制劑降低PGE2水平后，IL-1β+TAMs的促炎作用就明顯減弱，說明PGE2才是關鍵。
總之，本研究發(fā)現(xiàn)了PGE2- IL-1β+通路，將其視為腫瘤炎癥進展的“驅(qū)動器”。炎癥重編程和T1RS表達是胰腺腫瘤發(fā)生的早期事件，并導致與疾病進展和患者預后不良相關的持續(xù)轉(zhuǎn)錄變化。IL-1β+TAM和PDAC之間存在正反饋環(huán)路，因此可以通過阻斷PGE2或IL-1β+活性來打破該促癌環(huán)路，從而實現(xiàn)TAMs和胰腺癌細胞的重編程并拮抗腫瘤細胞內(nèi)外的炎癥，從而抑制胰腺癌的炎癥和生長，為重新調(diào)整免疫動態(tài)提供了新的靶點和策略。為胰腺癌的預防和治療提供了新思路，促進胰腺癌治療的研究進展。
原始文獻
1. Caronni, N., La Terza, F., Vittoria, F.M. et al. IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer. Nature 623, 415–422 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06685-2
